我们感受快乐和幸福的能力，其实来源于大脑中的一种被称为“快乐神经递质”：5-羟色胺，明确5-羟色胺受体分子结构和功能机制，可以为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。

北京时间3月25日凌晨，中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队等在《自然》杂志上发表了最新研究成果，在国际上首次报道了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑的分子调节机制。

5-羟色胺系统的功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统失调可能会引起抑郁症、精神分裂症等多种精神类疾病。5-羟色胺的生理功能由十几种5-羟色胺受体介导。过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，使得新型靶向药物的研发十分困难。

这次中科院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症、精神分裂症、偏头痛等治疗靶点受体的结构，这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。

中科院上海药物所博士研究生徐沛雨：“ 冷冻电镜和晶体学相比有很多的优势，它不用去经历生长晶体这个比较复杂的过程，我们直接把蛋白样品放到300千伏的冷冻电镜下面照射，把成千上万的蛋白样品颗粒进行重构，通过不同角度的重构，最终能够解析出一个蛋白质结构。”

此外，本研究还在国际上首次报道了抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。科研人员发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。同时，也发现了临床用于治疗精神分裂症的一线用药，抗抑郁症药物阿立哌唑的分子调节机制。

揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。

关键词： 神经递质